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Die Handlung setzt drei Jahre nach den Ereignissen im ersten Teil an. Stefano Castellanos Tochter ist Tod und seine Frau spurlos verschwunden. In seiner Verzweiflung ertränkt er sich im Alkohol. In einer Bar wird er von seiner ehemaligen Kollegin Juli Kidman entdeckt, die immer noch für die gleiche zwielichtige Organisation MOBIUS arbeitet. Durch sie erfährt er, dass seine Tochter eigentlich gar nicht tot ist und ihr Tod nur vorgetäuscht war, damit Mobus das Mädchen als Kern im neuen STEM-System verwenden kann.
Der Spieler schlüpft erneut in die Rolle von Sebastion Castellano und muss in der Welt des STEM seine Tochter finden und befreien. Diese befindet sich tief im inneren des STEM. Dort findet er auch seine Frau wieder, die sich jedoch in ein schreckliches Monster verwandelt. Um zu entkommen, muss er sich nun seinen Dämonen stellen. Anders als im ersten Teil besteht die Möglichkeit, Level auf verschiedene Arten abzuschließen. Für den Fortschritt nicht relevante Gegner können auch ignoriert werden, indem man sich vor ihnen versteckt. Die Entwickler setzen nun, für dieses Genre eher untypisch, auf ein Open World System. Ebenfalls neu ist der Communicator, mit dem neben der Ansicht von Bereichskarten, auch auf gefundene Dokumente zugegriffen werden kann und auch Sammelgegenstände in der Spielwelt markiert werden können.
Neu ist, dass sich in der Spielwelt inzwischen verschiedene Rohstoffe finden lassen, mit denen an Werkbänken Munition und auch Heilgegenstände hergestellt werden können. Über den alt bekannten Spiegel gelangt man in den Unterschlupf, in dem sich jetzt auch zwei Minispiele befinden. Am Schießstand kann entweder in verschiedenen Schwierigkeitsgraden auf sich bewegende Zielscheiben geschossen werden, um den Highscore zu knacken oder man schießt auf verschiedenen farbige Blöcke. Auch in Sachen Grafik hat sich einiges verbessert, da eine extra für das Spiel neu entwickelte Engine verwendet wurde.
